关键点总结 | FDA发布行业指南《重新配方含用苯生产的卡波姆的药品》
前言
2023年12月27日，FDA发布了立即生效行业指南《重新配方含用苯生产的卡波姆的药品》[1]，该指南为申请人和生产商在重新配方该类药品时应进行的研究及相应的文件记录提供了具体指导，同时基于现行SUPAC（Scale-up and Post-approval Changes）指南，明确了不同剂型重新配方的变更分类及变更提交类型。笔者现对该指南内容进行简要汇总，供各位同行参考。本指南对于制剂更换辅料的变更需要提供哪些支持性研究数据也有重要的借鉴意义。
背景介绍
卡波姆是一种由丙烯酸组成的聚合物，常作为填充剂、乳化剂、胶凝剂、粘合剂等非活性成分用于药品生产，其中，有部分级别的卡波姆在生产时使用苯作为聚合溶剂。众所周知，苯是一种已知的人体致癌物，ICH Q3C及USP通则<467>中均将其归为1类溶剂，并推荐在药品/原料药/辅料的生产中应避免使用苯，如为了生产一种有显著治疗优势的药品而不得不使用时，一般应控制在2ppm以下。
然而，现行USP-NF中仍包含了5种用苯生产的卡波姆专论（Carbomer 934、Carbomer 934P、Carbomer 940、Carbomer 941、Carbomer 1342），这些专论中苯的允许限度有的高达5000ppm，远高于2ppm的限值。基于药品安全的考虑，FDA已先后于2020年2月和2022年11月两次向USP提出删除USP-NF中上述5种专论的要求[2]，随后USP于2022年11月18日发布修订意向通知[3]，声明将删除这5种卡波姆专论，目标生效日期为2025年8月1日。
一旦上述卡波姆专论正式从USP-NF中删除，药品生产中使用了这些级别卡波姆的生产商将被要求重新配方。那么重新配方时具体应开展哪些研究，进行哪些记录，如何评估重新配方的变更分类，及以何种形式提交变更？针对这些问题，本指南给出了相应的建议。
FDA对重新配方的建议
FDA推荐药品生产商采用具有相似化学成分和物理性质，且生产过程未使用苯的其他级别卡波姆（如卡波姆均聚物）替代原来用苯生产的卡波姆。申请人应评估这一变更对药品的质量、安全性和有效性造成的影响，并通过增补提交相应变更。
针对不同的剂型和给药途径，本指南基于SUPAC指南[4-6]中的相关规定，对于重新配方变更的检测研究、文件记录、变更分类和变更提交类型提出了建议。笔者汇总如下表，以供参考。
相关网址链接：
https://www.fda.gov/media/175083/download
https://www.fda.gov/media/174455/download?attachment
https://www.uspnf.com/notices-carbomer-omissions-20221118
https://www.fda.gov/media/71141/download
https://www.fda.gov/media/70949/download
